Болест на Уилсън

Какво представлява?

Болестта на Уилсън, известна и като хепатолентикуларна дегенерация или прогресираща лентикуларна дегенерация, е рядко автозомно рецесивно заболяване, засягащо от 1 на 25 000 до 1 на 100 000 души. Разпространено е по целия свят, във всички етноси и раси.

Характеризира се с натрупване на излишна мед в различни телесни тъкани и органи, най-вече в черния дроб, мозъка и очните роговици. По принцип медта е необходима на организма, тъй като играе ролята на кофактор за множество ензими, и постъпва в тялото чрез храната. Абсорбира се през чревната лигавица и попада в порталната вена, а оттам – в черния дроб.

Болестта на Уилсън се причинява се мутация в ген АТР7В, която го прави нефункционален, като са известни над 300 мутации с такъв ефект. При наличие на заболяването, медта не може да се свърже с транспортния протеин и се акумулира в черния дроб, предизвиквайки оксидативен стрес. Черният дроб се уврежда, могат да възникнат хроничен активен хепатит, фиброза, цироза. Без транспортния протеин, церулоплазминът не може да се свърже с медта. Синтезира се церулоплазмин без мед – апоцерулоплазмин. Той се разпада бързо в кръвта. Натрупаната мед не може да се задържи в черния дроб и попада в кръвотока, достигайки до други органи.

Наследственост

Заболяването е рецесивно – това означава, че човек трябва да има две копия на мутиралия алел, за да е болен. Около 1 на 90 до 1 на 100 души е здрав носител – има едно копие на този алел. Тъй като другото копие на ATP7B е функционално, транспортиращият мед протеин се синтезира - човек не боледува и не знае, че е носител.

Ако двама души – носители имат дете, то има 25% шанс детето да бъде здраво, без да е носител, 50% вероятност да е носител (да има един здрав и един нефункциониращ алел, също като родителите си) и 25% риск да бъде хомозигот (да има два нефункционални алела) и да е болно.

Протичане на заболяването

Заболяването е прогресиращо, като се засягат множество органи, а натрупването на мед в организма води до най-различни симптоми. Те се появяват за пръв път, когато пациентите са между 5 и 35-годишна възраст, но може да се появят и по-късно. Ако не бъде лекувано, предизвиква чернодробни увреждания като хепатомегалия, остра чернодробна недостатъчност, цироза или рак на черния дроб, дисфункция на бъбречните тубули, кардиомиопатия, артрит, увреждания на централната нервна система и смърт. Основните форми на болестта са две – чернодробна и неврологична, като симптоматиката им е различна. При чернодробната форма най-силно засегнат е черният дроб и симптомите започват за пръв път най-често между 8 и 16 години, а при неврологичната се засяга мозъкът и симптомите се проявяват за пръв път след 12-годишна възраст. Често се проявява само едната форма, като само единият от двата органа е засегнат тежко.

У 66% от пациентите се наблюдават характерните пръстени на Кайзер-Флайшер – това са отлагания на елемента мед там, където роговицата на окото се среща със склерата. Изглеждат, сякаш обграждат ириса, широки са от 1 до 3 милиметра и имат оранжевокафеникав, златист, тъмнокафяв или червеникавозелен цвят. Понякога не се виждат с просто око и се налага преглед с шпалт лампа (слит лампа, шлиц лампа).

Не всички пациенти, страдащи от болестта на Уилсън, проявяват този симптом.

Освен тези пръстени, болните могат да имат и „sunflower cataract“, катаракта с формата на цветето слънчоглед. Тя се дължи на натрупване на мед в предната капсула на лещата, кафеникавозелена е и се открива у 2 до 17% от случаите. Пръстените на Уилсън и слънчогледовидната катаракта не предизвикват значителна загуба на зрение.

Засягат се и бъбреците – често се наблюдава ренална тубулна ацидоза от втори тип. Засегнати са проксималните тубули и бикарбонатният анион не може да се реабсорбира. Отделянето на голямо количество бикарбонатни аниони води до нарушаване на киселинно-алкалния баланс, метаболитна ацидоза и ацидемия (кръвта е с по-голяма киселинност от нормата). Получава се и нефрокалциноза – натрупване на калций в бъбреците, поява на камъни в бъбреците, и аминоацидурия – отделяне на аминокиселини в урината, водещо до загуба на важни аминокиселини, необходими за протеинов синтез.

Сърцето може да се засегне от кардиомиопатия (слабост на сърдечния мускул), която да доведе до сърдечна недостатъчност или сърдечна аритмия.

Костите се деминерализират поради загубата на минерални соли, като например калций и фосфати, през бъбреците. Срещат се състояния като рахит, остеопения (намалена костна плътност), остеопороза (изтъняване на костите) и поява на остеофити (костни израстъци) при големите стави.

Засегнати са хормоните – у болните може да се наблюдава хипопаратироидизъм (недостатъчност във функцията на паратироидната жлеза води до ниски нива на калций), безплодие, а при жените – липса на менструация (тя може никога да не е започвала), нередовна менструация или спонтанни аборти.

Понякога се стига до хемолиза и хемолитична анемия, като механизмът не е ясен – смята се, че свободната мед в кръвта или влияе на окислението на хемоглобина, или инхибира ензимите в еритроцитите, или директно уврежда еритроцитната мембрана. Хемолитичната анемия се доказва с отрицателен тест на Кумбс. Отрицателният резултат на този тест доказва, че причината за хемолиза не е автоимунна.

Чернодробното увреждане започва преди шестгодишна възраст, но симптоми се появяват за пръв път през юношеството или около двадесетгодишна възраст.

Симптомите са жълтеница, хипертензия на порталната вена, оток на краката, задържане на течност в коремната кухина (асцит), вариции на хранопровода (разширени съдове, които могат да кървят), склонност към подкожни кръвоизливи и продължително кървене, паякообразни кръвоизливи под кожата на гърдите, както и умора. У много пациенти с болест на Уилсън чернодробните оплаквания могат да отсъстват, у тях може да се наблюдават единствено отклонения в нивата на чернодробните ензими.

У малък процент от болните (5%) се развива фулминантна (внезапна, мълниеносна, свръхостра) тежка чернодробна недостатъчност, като това по-често се случва у младите и у жените. Това може да предшества формирането на пръстените на Кайзер-Флайшер. Наблюдава се хемолитична анемия, чернодробният метаболизъм на протеини не функционира, коагулацията е абнормална и се натрупват отпадни продукти като амоняк в организма. Засяга се централната нервна система, пациентите са объркани, получават припадъци, изпадат в кома и умират от мозъчен оток.

Около половината от болните имат неврологични и психиатрични симптоми, които могат да бъдат сбъркани с шизофрения, депресия или други психиатрични заболявания. Първоначално се наблюдава лек спад в когнитивните способности и тромавост, както и промени в поведението. Следват симптоми – паркинсонизми – скованост, бавни движения, липса на баланс, с или без тремор на ръцете, завалена реч, намалена лицева мимика, повишено слюнкоотделяне и/или дистония. Някои пациенти имат и мигрена и/или припадъци. За болестта на Уилсън е характерен тремор, напомнящ размахване на криле, който се наблюдава при повдигане на ръцете със сгънати лакти, сочещи настрани.

Съзнанието също може да бъде засегнато. Има две групи симптоми, които не са взаимноизключващи се – увреждане на фронталния лоб (импулсивност, нарушение в преценката, лошо планиране, лошо взимане на решения, изпълнителна дисфункция, апатия, промискуитет) и субкортикална деменция (бавно мислене, загуба на памет, изпълнителна дисфункция). Може да възникнат психиатрични проблеми като депресия, тревожност или психоза. Освен това, у децата може да се наблюдават и проблеми в училище, лош почерк, падане на успеха. Психиатричните симптоми обикновено са съпътствани от неврологични симптоми. Често когато болните проявяват само психиатрични и неврологични симптоми, се дава погрешна диагноза и въобще не се стига до диагнозата болест на Уилсън. Смята се, че е възможно да има 3 пъти повече болни от болестта на Уилсън, отколкото има диагностицирани, поради погрешно поставени диагнози.

Диагностициране

Диагноза се поставя на базата на гореспоменатите симптоми, както и на множество изследвания. Ако пациентът има близък, диагностициран с болест на Уилсън, това допринася за диагнозата. У повечето болни се наблюдават повишени нива на АСАТ, АЛАТ и билирубин. При значително чернодробно увреждане нивата на албумин са понижени поради неспособност на чернодробните клетки да го произвеждат. Хемокоагулацията става много по-бавна, тъй като черният дроб произвежда по-малко фактори на кръвосъсирването или въобще не произвежда такива. Нивата на алкална фосфатаза са по-ниски от нормалното.

При наличие на неврологични симптоми често се прави ядрено-магнитен резонанс на мозъка. У 100% от пациентите с неврологична симптоматика се наблюдават промени и аномалии при ЯМР. При ЯМР има 2 типа изображения – Т1, при което само 1 тип тъкан – мастна, е светла, и Т2 – при което 2 неща – първо, вода и съответно течности с високо водно съдържание (кръв, ликвор), и второ, мастна тъкан, са светли. Наблюдават се хиперинтензивни зони – ярки светли петна в базалните ганглии, които са показателни за намалена плътност в тази част на мозъка – лезии, дължащи се на демиелинизация и загуба на аксони. Те формират характерното „лице на голяма панда“ в междинния мозък – тегментумът изглежда светъл, а горното двухълмие – тъмно. В дорзалната част на моста понякога се вижда „лице на малката панда“, а в моста може да се наблюдава тъмна фигура, наподобяваща буквата Y.

Измерват се нивата на церулоплазмин и на мед в кръвта, както и количеството мед, отделено с урината за 24 часа, и се изчислява количеството мед в организма. Обикновено болните имат абнормно ниски нива на церулоплазмин (под 0,2 g/l) в 80 до 95% от случаите. Обаче, ако пациентът има хронично възпаление, нивата на церулоплазмин могат да са завишени до нормални стойности, тъй като церулоплазминът е акутно-фазов протеин – играе роля във възпалението и във функцията на имунната система. Обикновено комбинацията от неврологични симптоми, пръстени на Кайзер-Флайшер и ниски нива на церулоплазмин са достатъчни за диагноза.

За „златен стандарт“ – характерния за болестта диагностичен метод – се приема чернодробната биопсия. Тя се извършва при съмнение за болест на Уилсън, възникнало на базата на горепосочените симптоми. Тъканта се гледа под светлинен микроскоп и се търсят хистологични промени. Открива се степента на стеатоза (инфилтрация на мастна тъкан) и цироза. Чрез хистохимичен анализ се измерва концентрацията на мед, но хистохимичните методи за доказване на мед сами по себе си са недостатъчни за диагноза. Измерва се количеството мед в грам суха тъкан, като при повече от 250 μg мед на 1 грам суха чернодробна тъкан диагнозата е сигурна. Трябва да е сигурно, че пациентът не страда от холестаза (запушване на жлъчните пътища), тъй като това състояние също може да повиши нивата на мед в черния дроб (излишната мед се изхвърля с жлъчката).

Лечение

Без лечение прогнозата е лоша. Болестта прогресира и евентуално се стига до летален изход. При ранно откриване на заболяването и при провеждане на лечение се предотвратяват тежките увреждания и болните могат да водят нормален начин на живот. Чернодробните и мозъчните увреждания обикновено остават, но може да се наблюдава подобрение в симптоматиката. Приемът на лекарства продължава през целия живот на пациента.

За лечение на болестта на Уилсън се използват основно два вида медикаменти. Единият вид лекарства предизвиква изхвърляне на мед от организма, докато другият вид пречи на абсорбцията ѝ в стомашно-чревния тракт и така тя не попада в организма, а се изхвърля с изпражненията.

При първа линия на лечение се използва препаратът пенициламин, който се свързва с медта при процес, наречен хелация. Така свързаната с пенициламина мед бива изхвърлена от организма чрез бъбреците. Следи се количеството мед в урината, за да се прецени дали дозата е достатъчна. При 20% от пациентите се наблюдават странични ефекти от лекарството – лупус или миастения. Около 50% от пациентите с неврологична симптоматика пък изпитват влошаване на симптомите. Обикновено в такива случаи се прекратява употребата на пенициламин се преминава към втора линия на лечение. Някои препоръчват като медикамент за първа линия на лечение триетилентетрамин, тъй като той също има хелатиращи свойства, но пенициламинът е по-добре проучен. В момента шведската компания Wilson Therapeutics проучва експерименталното лекарство тетратиомолибдат.

Хелатиращите препарати могат да започнат да действат чак шест месеца след началото на прилагането им. Когато количеството мед в организма слезе до нормални стойности, започва втората линия на лечение. Дава се цинк под формата на цинков ацетат. Той стимулира протеина металотионенин, разположен в Голджиевия апарат на тънкочревните епителни клетки, а този протеин се свързва с медта и пречи на абсорбирането ѝ от организма и транспорта ѝ до черния дроб. При повишаване на нивата на мед пак се прилагат хелатиращи препарати.

В редки случаи, когато приеманите орално лекарства не са ефективни, както и при тежка неврологична симптоматика, се прилага медикаментът димеркапрол. Той се инжектира интрамускулно и има странични ефекти като болка в мястото на инжектиране.

При асимптоматични пациенти (пациенти, при които болестта е открита чрез генна диагностика или чрез установяване на отклонения в изследванията на чернодробните ензими) също се налага лечение, тъй като иначе акумулацията на мед в организма един ден неизбежно ще доведе до увреждания.

Пациентите с неврологична форма на болестта могат да се подложат на физиотерапия или трудова терапия. Това помага за справяне с атаксията, дистонията и треморите, както и за предотвратяването на контрактури на мускулите (скъсяване на мускул поради дистония).

Чернодробна трансплантация се прилага само в някои случаи поради рисковете и усложненията, с които често е свързана. Извършва се на пациенти с фулминантна чернодробна недостатъчност, които не се повлияват от започнатото лечение, и при пациенти с цирозирал черен дроб. При пациенти с тежка форма на неврологичната форма не се прилага, тъй като няма доказана ефективност.

Насоки и препоръки

На болните от болестта на Уилсън се препоръчва да спазват специфичен режим на хранене. Те трябва да избягват храни, богати на мед, като например гъби, ядки, боб, грах, шоколад, сушени плодове, черен дроб, сусам, сусамово олио, раци и миди.

В България съществува доброволна неправителствена организация, наречена Българска Асоциация Болест на Уилсън (БАБУ), която има за цел да информира хората за симптомите и лечението на болестта, да насърчава болните и семействата им, оказвайки им психологическа подкрепа, да защитава правата на пациентите, да помага за адаптацията им, както и да подпомага професионалното развитие на медицинските служители, работещи в тази област. Уебсайтът на организацията е на адрес wilsonbg.org, телефонът ѝ е 0897 993 565, а електронната ѝ поща е info@wilsonbg.org.